Bonjour,

J'ai le plaisir de vous inviter à ma soutenance de thèse de doctorat intitulée :

« Stochasticité de l'expression génique et régulation transcriptionnelle -- Modélisation de la dynamique spatiale et temporelle des structures multiprotéiques »

qui se tiendra le jeudi 1er juillet 2010 à 14h à l'INSA de Lyon (salle René Char, Bât. des Humanités)

devant le jury composé de :

   Alain Arnéodo (ENS Lyon, examinateur)
   Hugues Berry (INRIA, examinateur)
   Guillaume Beslon (INSA Lyon, directeur de thèse)
   Xavier Darzacq (ENS Paris, rapporteur)
   Olivier Gandrillon (Univ. Lyon 1, directeur de thèse)
   Hidde de Jong (INRIA, rapporteur)
   Raphaël Métivier (Univ. Rennes 1, examinateur)

Vous êtes également conviés au pot qui suivra la soutenance et aura lieu en salle BSMC (Bât. Louis Pasteur).

Bien cordialement,
Antoine Coulon

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Résumé :

La nature stochastique de l'expression génique est maintenant clairement établie expérimentalement et apparaît comme une composante à part entière de la dynamique cellulaire. Une source importante de cette variabilité est liée au caractère dynamique des diverses structures multiprotéiques impliquées dans le processus d'expression génique. Nous étudions ici, par la modélisation, comment les interactions entre des molécules au comportement individuel probabiliste sont susceptibles de faire naître des dynamiques globales pouvant influencer l'expression génique. Nous nous concentrons plus particulièrement sur deux aspects du processus d'expression : d'une part, son caractère spatialisé au sein d'un noyau cellulaire structuré et dynamique et, d'autre part, la combinatoire des événements moléculaires stochastiques au niveau du promoteur d'un gène.
Pour l'étude des phénomènes d'organisation mésoscopique au sein du noyau cellulaire, nous proposons un modèle de simulation "4D" (intégrant l'espace et le temps). Il emprunte différentes techniques aux formalismes des échelles inférieures (moléculaires) et supérieures (cellulaires), en gardant les aspects essentiels à notre étude (individualité de certaines molécules, exclusion stérique, interactions électromagnétiques, réactions chimiques ...).
Afin d'étudier spécifiquement la dynamique stochastique de la régulation transcriptionnelle, nous proposons un second modèle décrivant les événements d'association/dissociation et de modification de la chromatine en se basant sur l'affinité coopérative/compétitive des molécules et leur potentielle activité enzymatique ou de remodelage. Par des techniques analytiques et computationnelles, nous caractérisons alors l'activité du promoteur à l'aide d'outils de théorie du signal, mais aussi en reproduisant les mesures obtenues par diverses techniques expérimentales (cinétique de ChIP, FRAP, FRET, cytométrie de flux ...). L'analyse de ce modèle démontre que l'activité spontanée du promoteur peut être complexe et structurée, présentant en particulier des dynamiques multi-échelles similaires à celles observées expérimentalement (turnover rapide des molécules, comportements cycliques lents, hétérogénéités transcriptionnelles ...). Nous montrons enfin comment la confrontation de mesures expérimentales de diverses natures peut renseigner sur la structure du système sous-jacent. Ce modèle apparaît alors comme un cadre théorique général pour l'étude de la dynamique des promoteurs et pour l'interprétation intégrée de données expérimentales.